在劉琦北伐代郡的時候，公孫瓚誣陷劉虞與袁紹謀取稱帝，脅迫朝庭使者段訓斬劉虞及其妻子兒女於薊市。公孫瓚將劉虞的首級送到京師，被劉虞的舊部下尾敦在路上劫走並安葬。公孫瓚殺了劉虞之後，得到了除代郡外的整個幽州，日益驕矜，不恤百姓，記過善忘，睚眥必報。
興平元年(194年)四月中旬，曹操使荀攸、程昱二人守鄄城，再次出兵征討陶謙。連下五城，得地頗多，直抵東海郡。還兵過郯縣，陶謙部將曹豹屯兵郯東，攔截曹操兵。曹操擊破曹豹之兵，乃攻拔襄賁。曹兵所過之地，殘殺百姓，搶奪糧草。
徐州牧陶謙向各地派出的求援，只得青州刺史劉備響應。劉備留田豫、華歆鎮守青州，親自率領張飛、藏霸、陳到等將，領兵三萬南下馳援，陶謙又增撥丹陽郡兵士五千歸於劉備。曹劉大軍大戰於東海郡。曹操兵多將廣，又有戲忠為謀，自然是佔據上風。可劉備手下將雖不多，卻有張飛這等世之猛將，又有藏霸、孫觀等泰山悍將；兵不多，卻精猛；又有陶謙無條件支援糧草。所以倒也能相抗。兩軍在東海郡相持多日。
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興平元年（194）夏，陳宮說服陳留太守張邈乘進攻徐州之機，反叛曹操，迎立呂布為兗州牧。曹操與張邈本是好友，曹操從洛陽逃出，曾託庇於張邈，曹操在陳留起兵，也曾得其大力幫助，並曾一度隸屬於張邈。後曹操出任兗州牧，反居張邈之上，張邈心懷不滿，二人漸起疑忌。陳宮為兗州東郡人，曾在早期追隨曹操，只因親眼所見曹操誤殺成皋呂伯奢一家，還自詡“寧我負人，毋人負我！”覺得曹操心狠手辣，便棄曹而去。
曹操為袞州牧後，四處征伐，討黃巾、佔穎川、攻徐州。為籌集軍糧在兗州效仿劉琦實行軍屯、分封田地、打壓士族。引起兗州士人的強烈不滿，於是陳宮說張邈反叛曹操，迎立呂布。呂布為一時名將，初平三年與司徒王允誅殺董卓後，遭李傕、郭汜等進攻，逃出長安後無人接納，依附於河東張楊。陳宮親往河東說服呂布南下。呂布被陳宮、張邈等人迎至濮陽，出任兗州牧。陳宮、張邈久在兗州，影響較大，加上曹操大軍遠在徐州，二人既反，兗州郡縣紛紛響應。呂布尊崇陳宮的謀略，拜為軍師。
曹操出征前，將兗州事務交付其司馬荀攸處置，荀攸聞訊，急令駐守東郡的大將夏侯惇回軍固守州治鄄城，又使壽張令程昱出鎮範、東阿二縣，拒城堅守，等待曹操回軍。曹操在徐州聽說兗州生變，又與劉備相持不下，二人陣前和解，賣劉備個面子，只佔了彭城國及東海郡西部的陰平、合鄉等縣，火速撤兵回救兗州。
兗州全州除治所鄄城與和範、東阿二縣外，皆反叛響應呂布，形勢十分緊張。曹操恐進退失據，急速趕回兗州。途中聽說呂布未能攻下兗州州治鄄城，正駐軍於濮陽，大為高興，說呂布得兗州之地，不能拒守東平，切斷元父、泰山之路，拒險截擊我軍，卻屯於濮陽，他不會有太大作為了。
八月，曹操遂揮師進軍濮陽，陳兵於野。呂布出兵迎戰，曹軍不利，退兵三十。曹操與眾謀士商議，趁呂布得勝易嬌，夜襲濮陽西塞，誰知陳宮早有所料，建議呂布設防。曹軍屢次被圍截，幸有樂進、許褚拼命衝殺，才得以突圍。
隨後陳宮又出奇謀，令濮陽城中巨戶田氏行反間計，以詐降作內應，引曹操如城。曹操果中其計，率兵殺入城來，未至郡府，只聽炮聲一響，金鼓齊鳴，四方火起，喊殺聲如番江倒海。曹操知中計，直奔北門而走，卻被截殺，又往南門而逃，仍被攔阻。復轉向北門，誤入呂軍之中，呂布躍馬殺來，戟指曹操問：“曹操何在？”曹指著前方說：“騎黃馬者便是曹操。”呂布鞭馬追趕，曹操撥轉馬頭，望東門奔去。這時東門城樓大火燃起，幸虧有許褚來救，曹操冒著烈火濃煙衝出東門，左臂被大火燒傷。
曹操敗回營中，將計就計，詐稱曹操被燒傷身亡，全軍掛孝發喪，埋伏軍營四周，引呂布來戰。呂布果然率軍殺來，被伏軍團團圍住，折損很多兵馬，呂布死戰得脫，逃回濮陽城中。
曹操初戰敗於呂布，連忙趕製攻城器具，反覆進攻濮陽，達百餘日之久，終不能克。
秋，蝗蟲忽起，食盡禾谷，各地糧價瘋漲，東郡鬥米五十貫。呂布、曹操軍糧均不繼，暫時休戰，各自引兵退去，曹操還於鄄城，呂布屯於山陽。
時冀州收袁紹見曹操新失兗州，軍無所食，遣使勸說曹操歸附，使其成為袁紹部屬。程昱勸諫：“我認為將軍您只是一時臨事而懼，否則又怎會如此不深思熟慮？袁紹據有燕、趙之地，懷併吞天下之心，可是其智不能濟其事。將軍自以為能在他底下做事嗎？將軍您有龍虎之威，可以做韓（信）、彭（越）他們這樣臣服於他人的事嗎？如今兗州雖殘，尚有三城可守。能戰之士，不下數萬。以將軍的神武，加上我和公達、志才等人的協助，並收攏各城池士兵而加以運用，那麼霸王之業可以成就了。希望將軍能慎重考慮一下！”曹操聽從程昱之議，斷然拒絕袁紹招攬。
戰火紛飛的中原地區，處處橫屍荒野。蝗災四起，瘟疫橫行。
蝗災導致兗州糧食顆粒無收，因此曹操的軍隊面臨一個最大的問題就是缺乏糧食。曹操沒辦法只能向袁紹求助，但是袁紹卻開出了一個非常苛刻的條件，就是讓曹操將自己的家屬送到袁紹那裡作為人質。程昱聽說這件事之後，立馬就來求見曹操，並且極力勸阻曹操不要答應袁紹的條件，並說眼前的困難大家齊心協力一定能克服。然後程昱便利用自己在當地的人脈為曹操籌集糧食，甚至不惜用人肉做成肉乾來充當軍糧，因此就有了程昱吃人一說。（未完待續）